Dienst Urologie AZ Klina

Endourologie

Cystinurie

Historische achtergrond

In 1810 beschreef William Hyde Wollaston voor het eerst een blaassteen samengesteld uit een voordien nog niet beschreven stof. Hij noemde de stof cystisch oxide (omwille van het Griekse woord voor blaas: khustis). Berzelius ontdekte in 1833 dat de stof geen oxide bevatte en hernoemde de stof cystine. Het was pas in 1902 dat de chemische structuur van cystine achterhaald werd door Friedman (Fig. 1). Sir Archibald Garrod was de eerste die cystinurie als aangeboren metabole ziekte identificeerde in zijn werk "Inborn errors of metabolism".

Vandaag de dag weten we dat cystinurie een autosomaal recessieve erfelijke aandoening is waarbij er een defect is in de transportcapaciteit voor Cystine, Lysine, Arginine en Ornithine ter hoogte van de proximale tubulus van de nier en de intestinale mucosa (1). Hierdoor worden deze aminozuren niet meer gereabsorbeerd in de nier, wat leidt tot een verhoogde concentratie van deze aminozuren in de urine.

Normaal metabolisme van cystine

Cystine en de andere dibasische aminozuren (Lys, Arg, Orn) worden uit het dieet opgenomen in het jejunum. Deze opname gebeurt tegen de concentratiegradiënt in met behulp van een energieafhankelijke transporter die gebruik maakt van oxidatieve fosforylatie (2). Cystine in het plasma is verder afkomstig uit het metabolisme van methionine en homocystine en als condensaat van 2 cysteïne moleculen.

De dibasische aminozuren passeren allemaal de glomerulaire filter van de nier. Slechts 0,4% hiervan verschijnt uiteindelijk in de urine. Er is dus een bijna volledige reabsorptie van cystine, welke gegarandeerd wordt door 2 transportsystemen (Tabel 1).
De eerste is een Na-afhankelijke transporter ter hoogte van het S1 en S2 segment van de proximale niertubulus (tubulus contortus primus). Deze transporter heeft een lage affiniteit, maar een hoge capaciteit en staat in voor 90% van de reabsorptie van Cystine en de andere dibasische aminozuren (3, 4).De tweede is een Na-onafhankelijke transporter aanwezig in het S3 segment (rechtlijnig deel) van de proximale tubulus. Deze transporter heeft een hoge affiniteit voor Cystine en een lage capaciteit. De overige 10% van de reabsorptie van Cystine gebeurt hier; er is echter geen reabsorptie van de andere dibasische aminozuren. (3, 4).
Er vindt naast reabsorptie ook secretie plaats van cystine naar de urine.

 

Hoge affiniteit

 

 

Lage affiniteit

 

 

Capaciteit

 

 

Laag

 

 

Hoog

 

 

Locatie in proximale tubulus

 

 

S3 segment

 

 

S1 en S2 segment

 

 

Na-afhankelijkheid

 

 

Onafhankelijk

 

 

Afhankelijk

 

 

Tabel 1. indeling van de 2 transportsystemen verantwoordelijk voor cystine-reabsorptie

 

 

Biochemische en genetische achtergrond van cystinurie

Classificatie volgens fenotype

De cystinurie patiënten kunnen op basis van hun homozygoot of heterozygoot fenotype ingedeeld worden in 3 types: Type I, II en III, (Tabel 2) met een schijnbaar verschillend overervingsmechanisme (5). Type I (70%) wordt volledig autosomaal recessief overgeërfd, in tegenstelling tot type II (10%) en III (20%) welke een onvolledig recessief overervingspatroon hebben (overeenkomstig met een onvolledig penetrant dominant overervingspatroon) (6).
Homozygoten van de drie types vertonen allemaal even verhoogde excretie waarden van cystine (600-1400 mg/dag). Heterozygoten van type I vertonen een normaal excretie patroon van cystine. Type II en III heterozygoten hebben een verhoogde cystine excretie gaande van 250-1400 mg/d voor type II heterozygoten en 100-300mg/d voor type III heterozygoten (7). Op basis van de excretiewaarden wordt de behandeling van de patiënt bepaald.

Bij de homozygoten overlappen de aminozuur excretiewaarden van type III zowel met deze van type I als met deze van type II. Er wordt dus een verdere differentiatie gemaakt aan de hand van verschillen in intestinaal transport. (7).

 

Cystine excretie

In vitro test: ratio intracell/extracell.

In vivo test: plasma concentratie

Cystine excretie

Intestinal transport

Type 1

600-1400 mg/d

Geen transport:

Ratio +/- 1

Geen stijging

< 200 mg/dag

Normaal

Type 2

600-1400 mg/d

Weinig transport:

Ratio +/- 2

Geen stijging

250-1400mg/d

Normaal

Type 3

600-1400 mg/d

Middelmatig transport

Ratio +/- 7

Stijging tot normale postprandiale waarden.

100-300mg/d

Normaal

Tabel 2: Classificatie volgens fenotype

Cystinuriepatiënten hebben een gedaald tot volledig afwezig transport van cystine, ornithine, lysine en arginine ter hoogte van de brush border in het jejunum (2). Type I, II en III patiënten scoorden verschillend op een in vitro test waarbij cystine transport tegen de concentratriegradiënt in werd gemeten en werd weergegeven door de ratio van intracellulair cystine over extracellulair cystine (normaal ratio +/- 7) (5) en in vivo tests waarbij de plasmaconcentratie werd gemeten na orale toediening van cystine (5, 7, 8)(tabel 2).

Naast homozygoten types I/I, II/II en III/III en heterozygoten I/N, II/N en III/N, bestaan er ook gecombineerde heterozygoten I/II, I/III en II/III. De urinaire excretie van cystine, ornithine, lysine en arginine bij deze zogenaamde dubbele heterozygoten is te vergelijken met de urinaire excreties bij de homozygote types (7, 9) en dienen dus ook zodanig behandeld te worden.

Transportmolecule

Het transport van cystine wordt geregeld door een heterodimere transportmolecule bestaande uit een lichte en zware subunit welke onderling verbonden zijn met een disulfidebinding (10, 11, 12). Deze transportmolecule is aanwezig in de apicale zijde van de epitheelcellen in de proximale niertubulus en in de brush border van het jejunum.
De zware subunit, genaamd rBAT, behoort tot de type II membraan glycoproteïnen. De rol van rBAT is ervoor te zorgen dat de lichte subunit (b0,+AT) in het celmembraan wordt gelokaliseerd (11, 12).
De lichte subunit, genaamd b0,+AT (0,+ wijst op neutrale en kationische AZ) is de subunit die zorgt voor het eigenlijke transport van de aminozuren (11, 12).

Samen vormen ze een functionele eenheid, het rBAT/ b0,+AT-aminozuur transporter systeem. Beide subunits zijn noodzakelijk om tot een functioneel geheel te komen (10, 12). Het is een Na-onafhankelijke hoge affiniteits hetero-exchanger voor cystine, dibasische en neutrale aminozuren (4, 12). Deze zorgt voor de uitwisseling van cystine en kationsche dibasische aminozuren tegen intracellulaire neutrale aminozuren. Het transport wordt bevorderd door de membraanpotentiaal, welke intracellulair negatief is, door de hoge concentratie aan neutrale aminozuren intracellulair en door de concentratriegradiënt van cystine (intracellulaire omzetting van cystine naar cysteïne (Fig.2) (4, 11, 12).

SLC3A1 en SLC7A9

Het gen dat zorgt voor de aanmaak van rBAT werd geïdentificeerd als SLC3A1 (solute carrier family 3 neutral amino acid transporter, member 1), gelegen op chromosoom 2, 2p16.3-21 (3, 11). Er zijn ondertussen al 103 mutaties beschreven in SLC3A1 (13), waarvan M467T de meest voorkomende is (7, 13). Deze mutatie neemt 26,4% van alle mutaties inSLC3A1 voor zijn rekening (13).Het gen dat zorgt voor de aanmaak van b0,+AT is gelokaliseerd op 19q13.1 en werd geïdentificeerd als SLC7A9 (3, 11, 12). Er zijn tot nu toe 66 mutaties beschreven in SLC7A9, waarvan de mutatie G105R de meest voorkomende is en instaat voor 27,4% van alle SLC7A9 mutaties (13).

Er is een duidelijke linkage aan SLC3A1 bij patiënten met Type I cystinurie (7b). Patiënten met mutaties in SLC3A1 behoren dus tot het Type I (3, 11). De meeste van de mutaties in SLC7A9 werden gevonden bij patiënten met Type II en Type III (3, 11).
We kunnen dus aannemen dat patiënten met Type I cystinurie mutaties hebben in SLC3A1, waardoor er een defect is in rBAT en dat patiënten met type II en III mutaties vertonen in SLC7A9, waardoor er een defect is in b0,+AT.Een niet onbelangrijke proportie van de mutaties in SLC7A9 (14%) werd echter ook teruggevonden bij patiënten met Type I cystinurie (14). Er is dus nood aan een nieuwe classificatie.

Classificatie volgens genotype

Er werd door Dello Strologo et al (14) een nieuwe classificatie opgesteld op basis van het genotype, waarbij we de patiënten kunnen indelen in groep A, B of AB. Groep A homozygoten (45,2%) heeft 2 mutaties van SLC3A1, groep B (53,2%) homozygoten heeft 2 mutaties van SLC7A9 en groep AB (1,6%) heeft één mutatie in SLC3A1 en één mutatie in SLC7A9.
Heterozygoten type A hebben een normale cystine excretie, heterozygoten type B hebben een variabele gestegen cystine excretie.
De meeste type A mutaties komen overeen met Type I patiënten, maar enkele type A mutaties zijn te vinden bij obligate non-type I heterozygoten. Zo zijn ook de meeste type B mutaties te vinden bij non-type I patiënten, maar in 14% van de type B mutaties hebben we te maken met  type I heterozygoten (13, 14).

Klinische presentatie

De vorming van urinaire cystinestenen (Fig. 3) vertegenwoordigt de enige fenotypische presentatie van de ziekte: deze steenvorming is het gevolg van de relatieve onoplosbaarheid van cystine in de urine. Ondanks het afwezige transport van Cystine, Lysine (een essentieel aminozuur), Ornithine en Arginine is er toch geen nutritioneel tekort omdat de opname van proteïnen en oligopeptiden niet gewijzigd is (1, 8).
Cystine stenen maken 1-2% uit van alle stenen bij volwassenen en 6-8% van alle stenen bij kinderen. De meeste patiënten zullen frequent nieuwe episodes doen van urolithiasis, met een gemiddelde van 1,22 stenen per patiënt per jaar. De piekleeftijd van incidentie is tussen de 20 en de 40 jaar, hoewel reeds 30% van de patiënten een urolithiasis episode heeft gehad vóór de leeftijd van 10 jaar.

Wereldwijd is er een prevalentie van 1/7000 homozygoten. De prevalentie is geografisch gespreid. Zo is er bij Libische Joden een prevalentie van 1/2500, in de USA is de prevalentie 1/15000 en in Zweden zijn er 1/100000 homozygoten.

Door een defect in het transport van cystine wordt cystine niet gereabsorbeerd uit de urine. Hierdoor stijgt de [cystine] in de urine. Bij homozygoten is er een urinesecretie van 600-1400 mg/dag (1). Hierdoor geraakt de cystine in de urine verzadigd en gaat ze precipiteren en stenen vormen.
De drijvende kracht achter steenvorming in cystinurie is supersaturatie. Supersaturatie (SS) is de verhouding van [cystine] in de urine, gedeeld door zijn solubiliteit. Als SS < 1, is de oplossing van cystine in urine stabiel. Er is dan geen steenvorming,  in tegendeel, de aanwezige cystine stenen kunnen opgelost worden. Als de SS > 1 is de urine metastabiel en kan er wel vorming of aangroei van stenen plaatsvinden (15).  Als de [cystine] stijgt, bereikt ze het punt waarbij de urine volledig verzadigd is (SP: saturation product). Hier worden nog geen nieuwe stenen gevormd, maar bestaat wel de kans tot aangroei aan reeds bestaande stenen. Indien de [cystine] nog verder stijgt, bereikt ze het punt waarboven spontaan stenen gevormd kunnen worden (FP: stone formation product). Tussen SP en FP wordt de urine metastabiel genoemd, boven FP is de urine onstabiel (16) (Tabel 3).

Door de gestegen [cystine] wordt de solubiliteit overschreden, waardoor er gemakkelijker steenvorming ontstaat. De solubiliteit van cystine is afhankelijk van de pH van de urine (Fig 5.), de ionensterkte van de urine en de aanwezigheid van macromoleculen in de urine. De solubiliteit van cystine in urine bij urinaire pH van 6 bedraagt 240-300mg/l en stijgt tot zo’n 400 mg/l bij pH 7.

Cystine stenen hebben een gele kleur en een wasachtig voorkomen (17). Ze komen vaak multipel voor en in 75% van de gevallen bilateraal. Van alle cystine stenen bestaat 2/3 van de stenen voor 100% uit cystine, 1/3 heeft een gemengde samenstelling. Vaak is de steen dan gemengd met calciumfosfaat, 
calciumoxalaat of magnesium ammonium fosfaat. Cystinurie gaat immers vaak gepaard met andere aandoeningen die steenvorming in de hand werken: hypercalciurie 15-19%, hyperuricosurie 19-22%, hypocitraturie 44% (17, 18, 20).Cystinestenen recidiveren vaak. Indien de patiënten na chirurgische verwijdering van een steen geen verdere behandeling krijgen, presenteert 45% van hen zich binnen de 3 maanden terug met een steen. Indien de patiënten wel behandeld worden nadien, is er over een periode van 3 jaar 25% die opnieuw een steen krijgt (18).
Complicaties zijn frequent bij cystinurie en omvatten onder meer urineweginfecties en bij 10% hypertensie. Door de frequente obstructie heeft 70% van de cystinuriepatiënten een gedaalde nierfunctie. Slechts 5% van hen zal evolueren tot een terminale nierinsufficiëntie.

Diagostiek

Urine analyse:

De solubiliteit van cystine is afhankelijk van de urinaire pH, de ionensterkte en de aanwezigheid van macromoleculen. Deze variabelen kunnen allemaal gemeten worden in urine. Ook het soortelijk gewicht van de urine kan gemakkelijk gemeten worden met een dipstick. De geur van urine in cystinurie kan deze zijn van rotte eieren, door de aanwezigheid van zwavelverbindingen in de urine.
Concentraties aan cystine, lysine, arginine en ornithine kunnen ook gemeten worden in de urine. Deze factoren hebben echter geen predictieve waarde op het voorkomen van stenen.

Cystine Kristal Volume (Vcys)

De aanwezigheid van hexagonale kristallen in de urine is pathognomisch voor cystinurie.
Aan de hand van het aantal kristallen in de urine en de gemiddelde grootte ervan kan hetcystine kristal volume Vcys bepaald worden met een formule gebaseerd op kristal geometrie: Vcys = 0.65*N*L²*T (N = aantal kristallen, L = lengte van de kristallen, T = dikte van de kristallen) (21). Vcys heeft een zekere predictieve waarde. De afwezigheid van kristallen in de urine of  een Vcys lager dan 3000 µ³/mm³, is meestal geassocieerd met een afwezigheid van steenvorming. Een kristallurie van >20/mm³ en een Vcys van > 3000µ³/mm³ is predictief voor steenvorming (21).
Vcys geeft ook goed het effect van behandeling weer. In een studie van Daudon et al hadden patiënten zonder behandeling een Vcys van 12097 ± 3124. Patiënten met enkel hyperdiurese en alkalinisatie hadden een Vcys van 2648 ± 658. Als hierbij nog eens thiolderivaten werden gegeven was de Vcys nog lager (21). Op basis hiervan kan men dan ook de therapietrouw van de patiënt nagaan.

Natriumcyanide-nitroprussidetest

Dit is een snelle, gemakkelijke en goedkope test ter bepaling van de [cystine] in de urine. Cyanide splitst cystine in twee moleculen cysteïne, waarna nitroprusside bindt met het cysteïne. De test geeft indien positief een paarse kleur binnen 2 tot 10 minuten. De test wordt positief vanaf 75mg/g creatinine (normale waarde: 20 mg/g creatinine). Vals positieve resultaten kunnen bekomen worden bij patiënten met homocystinurie of bij patiënten die zwavelverbinding bevattende medicatie nemen (18).

24uurs urine collectie

De normale cystine-excretie bedraagt minder dan 200mg/d. Homozygoten hebben een urine excretie van cystine van 600-1400 mg/d. Bij sommige heterozygoten kan de cystine-excretie verhoogd zijn en zelfs het niveau van homozygoten bereiken.
Met de 24uurs urine collectie kunnen we ook eventueel met cystinurie gepaard gaande aandoeningen opsporen zoals hypercalciurie, hyperuricosurie, hyperoxalurie en hypocitraturie(18).

Beeldvorming

Op RX zijn de stenen radiolucent tot slechts zwak radio-opaak (22, 27). Bij gemengde stenen stijgt de radio-opaciteit door aanwezigheid van calcium in de stenen. Pure cystine stenen hebben een homogene structuur zonder striaties.stenen kunnen geïdentificeerd worden vanaf een diameter van 3-4 mm (17).

Op CT zonder contrast zijn de stenen en de lokalisatie ervan meestal goed vast te stellen. Verder kunnen eventueel tekenen van obstructieve uropathie worden vastgesteld: hydronefrose, ureterohydronefrose (17).

Met behulp van echo kan men eveneens een eventuele obstructieve uropathie aantonen. De niersteen zelf is meestal goed te visualiseren indien deze in de nier of nierkelk aanwezig is (19). De steen komt voor als een hyperechogene structuur, waarachter een slagschaduw aanwezig is. Ureterstenen zijn echografisch alleen te visualiseren in de zeer proximale en de zeer distale ureter.

Steenanalyse

Kristallografie (23):

  • Optisch: 
    Elk verschillend soort kristal heeft een eigen specifieke vorm. Cystine kristallen hebben een hexagonale vorm.
  • X-ray diffraction: 
    In een kristal zijn alle moleculen ordelijk gerangschikt in een bepaalde richting. Als een röntgenstraal op zo’n kristal invalt, worden de stralen verstrooid. De stralen die in dezelfde richting zijn afgeweken door in te vallen op de moleculen, zullen mekaar versterken. Zo kan er een bepaald radiografisch diffractiepatroon opgetekend worden, afhankelijk van de stof waaruit het kristal bestaat. Zo is er ook een bepaald patroon vastgesteld voor cystine stenen. 
  • Thermogravimetrische analyse (23):
    Hierbij worden temperatuur en gewicht van een steen gemeten tijdens een gestandaardiseerd proces waarbij de temperatuur stijgt tot 1000°C. Tijdens dit proces kan de steen gewicht verliezen door smelten, verbranden, desintegreren of herkristalliseren. Het type van transformatie, de temperatuur waarbij deze aanvangt en het verschil in gewicht verschillen afhankelijk van de substantie van de steen.

Chemische analyse (23):

Door toevoeging van chemische substanties aan de te onderzoeken steen, worden bepaalde reacties uitgelokt. Deze reacties zijn specifiek afhankelijk van de substantie van de steen.
Het nadeel van deze methode is dat men 10-15 mg steen nodig heeft dat nadien niet meer bruikbaar is voor verder onderzoek, aangezien het materiaal kapot gaat door de chemische analyse. Zo is de natriumcyanide-nitroprusside test een chemische test voor het bepalen van cystine in een steen.

SEM: Scanning Electronen Microscopie (23):

Met deze methode kan men met heel sterke vergroting (bijvoorbeeld x1250) gaan kijken naar het oppervlak van de steen. Zo zullen we bij cystine stenen een duidelijke hexagonale kristalstructuur zien.
De cystine stenen kunnen aan de hand van SEM ingedeeld worden in ruwe stenen en gladde stenen. Het oppervlak van ruwe stenen is bezaaid met goed afgelijnde hexagonale kristallen. De kern van de ruwe stenen is samengesteld zoals het oppervlak van de ruwe stenen, met holle ruimten tussen de kristallen. Gladde stenen hebben kleine onregelmatige slecht gevormde, maar dens gecompacteerde, verweven kristallen op hun oppervlak. De kern van de gladde stenen bestaat uit goedgevormde hexagonale kristallen, zonder holle ruimtes ertussen (24).

Infrarood spectroscopie (23):

Moleculen van een zelfde samenstelling zullen allemaal trillen aan dezelfde frequentie. Een infrarood straal die invalt op zo’n kristal zal aan een bepaalde frequentie resoneren met de trilfrequentie van de moleculen van dat kristal. Hierdoor gebeurt er een energie-uitwisseling en worden de stralen aan dezelfde frequentie als die van de kristalmoleculen geabsorbeerd. Dit kan gemeten worden in een infraroodspectrum, welk specifiek is voor die bepaalde moleculensamenstelling.

CT analyse (25):

In een studie waarbij cystine stenen in vitro werden onderzocht kon aan de hand van helicale CT een duidelijk onderscheid gemaakt worden tussen ruwe cystine stenen en gladde cystine stenen, zoals ze reeds eerder ingedeeld werden. Zo kon duidelijk aangetoond worden dat er in de kern van ruwe stenen lege ruimtes aanwezig zijn en dat de kern van gladde stenen uniform bestaat uit cystinekristallen (25). Indien dit onderscheid reeds in vivo gemaakt zou kunnen worden heeft dit natuurlijk een weerslag op het therapieplan aangezien ruwe en gladde stenen anders reageren op ESWL.

Micro CT analyse:

Micro CT analyse is een relatief snelle, niet destructieve methode om de minerale samenstelling van urinestenen te achterhalen in vitro. De verschillende minerale componenten vertonen een verschillend interval van grijswaarden dat niet overlappend is. Hierdoor kunnen dus stenen die puur samengesteld zijn uit één minerale component op hun samenstelling geanalyseerd worden aan de hand van micro CT. Bij stenen van complexe samenstelling met vermenging van de verschillende substanties op een schaal die kleiner is dan de ondergrens van micro CT, kunnen de verschillende componenten niet gedifferentieerd worden (26). Als deze diagnose zou kunnen gebeuren met het steentje nog in vivo zou dit implicaties hebben op de behandeling, en dan voornamelijk met zicht op ESWL, aangezien ruwe stenen beter reageren op ESWL dan gladde stenen.

Behandeling

Dieet

Aangezien methionine een precursor is van cystine, is bij cystinurie patiënten een laag methionine dieet aangewezen. Methionine is een essentieel aminozuur dat in veel soorten voeding zoals vlees, eieren en granen aanwezig is. Vermijden van overmatige inname is dus geen evidente opgave die niet voor iedereen haalbaar is (27).
Een zoutarm dieet kan de cystine excretie ook een beetje doen dalen (27).

Hyperdiurese

De solubiliteit van cystine bij normale urinaire pH bedraagt zo’n 300mg/l. Homozygote cystinuriepatiënten hebben een urinaire excretie van 600-1400mg/dag. Om de [cystine] in de urine naar beneden te halen wordt er gestreefd naar een dagelijks urinair volume van zo’n 3l/dag. Hiervoor is een vloeistofinname van zo’n 4l/dag nodig. Er wordt gestreefd naar een soortelijk gewicht van < 1010mg/l (27).

Alkalinisatie

De solubiliteit is ook pH afhankelijk. Naarmate de pH stijgt, verhoogt de solubiliteit van cystine. Bij een pH van 8 bedraagt de solubiliteit bijna 1000mg/l. Het alkaliniseren van de urine zorgt er dus voor dat de cystine minder snel gaat precipiteren tot kristallen. Indien echter de pH boven de 7.5 gaat, wordt de vorming van calciumoxalaatstenen bevorderd.
Als doel wordt om die reden een urinaire pH van 7,5 vooropgesteld, waarbij cystine een solubiliteit heeft van ongeveer 500mg/l.
Deze pH wordt bekomen met natriumbicarbonaat of kaliumcitraat. Kaliumcitraat(Uralyt U®)geniet de voorkeur over natriumbicarbonaat aangezien een verhoogd Na in de voeding zorgt voor een verhoogde excretie van cystine (20, 27).

Cystinebindende agentia: thiol-derivaten

Cystine bindende agentia bevatten allemaal een thiolgroep, welke kan binden aan de disulfidebinding in cystine. Hierdoor ontstaan er gemengde disulfidebindingen van thiolderivaat met cysteïne, welke een veel hogere solubiliteit hebben dan cystine.
Thiolderivaten worden pas in de strijd gegooid als conservatieve therapie van hyperdiurese en alkalinisatie falen in de preventie van steenvorming, of als de cystine excretie 500mg/d overschrijdt.

  1. D-penicillamine (DP): Kelatine®
    Het DP-cysteïne product is 50x meer oplosbaar dan cystine. Elke gram DP zorgt voor een oplossing van 300 mg cystine. DP blijkt ook een direct verlagend effect te hebben op de cystine excretie in de nier(27).
    ammer genoeg zijn er bij DP behandeling veel neveneffecten beschreven zoals uitslag, arthralgie, gastro-intestinale problemen, vermindering van smaak- en geursensatie, koorts, pruritis, urticaria, pemphigus, en proteïnurie in het kader van nefrotisch syndroom (17, 28). Langdurig gebruik kan leiden tot Vit. B6 tekort waardoor er dus in veel gevallen Vit. B6-supplementatie nodig is.Er is geen contra-indicatie voor het gebruik van DP tijdens de zwangerschap.
    Ongeveer de helft van de patiënten stopt met de behandeling met DP, net omwille van deze neveneffecten (27, 29, 30). Daarom wordt de behandeling traag opgestart aan een dosis van 250 mg/d en op geleide van de [cystine] in de urine opgedreven tot maximaal 3 x 750 mg/d.

  2. Alfa-mercaptoprpionylglycine (AMPG): (Thiola®)
    Het grootste voordeel van AMPG ten opzichte van DP, is een duidelijk lagere toxiciteit. Het spectrum van neveneffecten is hetzelfde, maar ze komen in minder ernstige mate voor. AMPG is anderhalf keer zo effectief als DP (20, 27,).Thiola is in België niet verkrijgbaar.

  3. Captopril: (Capoten®)
    Captopril, een ACE-inhibitor ons bekend als antihypertensivum, heeft vermoedelijk dezelfde werking als DP en AMPG op cystine. Het daaruit volgend captopril-cysteïne complex is 200 maal meer oplosbaar dan cystine. Een behandeling met captopril zorgt voor een duidelijke daling van urinaire cystine excretie (20, 27, 31). Deze daling in de urinaire cystine excretie resulteerde in de studie van Cohen en Streem (1995) echter niet in een klinisch significante daling van urinestenen. De daling in cystine excretie kan dus niet gebruikt worden als predictieve waarde voor de klinische presentatie (20, 31).
    Captopril wordt best pas opgestart indien de therapie met hyperdiurese, alkalinisatie en andere thiol-derivaten onvoldoende blijkt te zijn en bij hypertensieve cystinurie patiënten die sowieso een antihypertensivum nodig hebben (31).

Urologische ingrepen

  • Extracorporele Shockwave Lithotripsie
    Cystine stenen behoren tot de hardste die er zijn en zijn moeilijk te fragmenteren met ESWL (24, 32). Het meeste succes wordt geoogst bij stenen die kleiner zijn dan 1,5 cm. De meeste cystine stenen hebben 2-3 sessies nodig om volledig te fragmenteren.
    De krachtige Dornier Lithotripter S in ons centrum in AZ Klina fragmenteert cystinesteen zonder de meeste problemen.
    Het succes van de ESWL behandeling kan verhoogd worden indien de patiënt tegelijk thiol-derivaten neemt. Hierdoor worden de stenen iets fragieler (18). Verder ontstaan er na fragmentatie multipele fragmenten waardoor het contactoppervlak met de thiolderivaten sterk toeneemt.
    Dit is ook het geval bij simultane alkalinisatie met Kaliumcitraat (Uralyt U®).
    In ons centrum wordt de voorkeur gegeven aan een combinatie Uralyt U® - ESWL, daar Uralyt U® in tegenstelling tot de thiol-derivaten zeer goed verdragen wordt.
    Ruwe cystine stenen zijn meer vatbaar voor ESWL dan gladde stenen door de aanwezigheid van lege ruimtes in de kern. Hierdoor is de mechanische sterkte kleiner en is de energie impact op de steen groter aangezien er in de holtes ook resonantie optreedt (25).

  • Retrograde endoscopische lithotripsie (URS)
    Gebruikt voor steentjes die in het midden tot distaal in de ureter zitten. Lithothripsie gebeurt hier aan de hand van een YAG laser of schokgolven (electrohydraulisch, pneumatisch).
    Steenextractie kan ook geschieden aan de hand van een endoscopisch in gebrachte basket.

  • Percutane nephrolithotomie
    Voorkeursbehandeling voor nierstenen groter dan 1,5 cm diameter.

  • Percutane chemolyse
    Deze methode bestaat erin de nier te irrigeren met chemolythische agentia. De twee meest gebruikte zijn thromethamine-E en acetylcysteïne. Thrometamine-E zorgt voor een pH stijging van de urine en acetylcysteïne heeft een werking zoals D-penicillamine. Percutane chemolyse wordt soms gebruikt in combinatie met ESWL. Ofwel voordien, zodat de fragmentatie gemakkelijker gaat ofwel nadien, als het contactoppervlak groter is geworden door gedeeltelijke fragmentatie van de steen.

Drs. Thomas TAILLY

Referentielijst

1.   Milne MD. Amino acid metabolism in Cystinuria. Biochem J. 1971. Mar;122(1):9P-10P

2.       Thier SO, Segal S., Fox M., Blair A. and Rosenberg LE. Cystinuria: defective intestinal transport of dibasic amino acids and cystine. J. Clin. Invest. 1965 Mar;44(3):442-448

3.       Breuning M.H., Hamdy N.A.T.C. Van gen naar ziekte; SLC3A1, SLC7A9 en cystinurie. Ned. Tijdschr. Geenskd 2003 8 februari; 147(6):245-247.

4.       Mora C, Chillaron J, Calonge MJ et al. The rBAT gene is responsible for L-cystine uptake via the b0,(+)-like amino acid transport system in a "renal proximal tubular" cell line (OK cells) J Biol Chem. 1996 May 3;271(18):10569-10576

5.       Rosenberg LE, Downing S, Durant JL and Segal S. Cystinuria: biochemical evidence for three genetically distinct ciseases. J. Clin. Invest 1966 Mar;45(3):365-371

6.       Stoller ML, Jeremy EB, Bruce CA, Foroud T, Kirkwood SC and Stambrook PJ. Linkage of Type II and Type III cystinuria to 19q13.1: codominant inheritance of two cystinuric alleles at 19q13.1 produces an extreme stone-forming phenotype. Am. J. Med. Genet. 1999 Sep 10;86(2):134-139

7.       Gitomer WL, Reed BY, Ruml LA, Sakhaee K and Pak CYC. Mutations in the genomic deoxyribonucleic acid for SLC3A1 in patients with cystinuria. J Clin Endocrinol Metab.1998 Oct;83(10):3688-3694

8.       Asatoor AM, Freedman PS, Gabriel JRT, Milne MD, Prosser DI, Roberts JT and Willoughby CP. Amino acid imbalance in cystinuria. J Clin Pathol 1974 Jun;27(6):500-504

9.       Morin CLThompson MWJackson SHSass-Kortsak A. Biochemical and genetic studies in cystinuria: observations on double heterozygotes of genotype I-II. J Clin Invest. 1971 Sep;50(9):1961-1976

10.   Wang Y and Tate SS. Oligomeric structure of a renal transporter: implications in cystinuria. FEBS Lett. 1995 Jul 17;368(2):389-392

11.   Palacin M, Borsani G and Sebastio G. The molecular bases of cystinuria and lysinuric protein intolerance. Curr. Opin. Genet. Dev. 2001 Jun;11(3):328-335

12.   Pfeiffer R, Loffing J, Rossier G et al. Luminal heterodimeric amino acid transporter defective in cystinuria. Mol Biol Cell. 1999 Dec;10(12):4135-4147

13.   Font-Llitjos MJimenez-Vidal MBisceglia L et al. New insights into cystinuria: 40 new mutations, genotype-phenotype correlation, and digenic inheritance causing partial phenotype. J Med Genet. 2005 Jan;42(1):58-68.

14.   Dello Strologo LPras EPontesilli C et al. Comparison between SLC3A1 and SLC7A9 cystinuria patients and carriers: a need for a new classification. J Am Soc Nephrol. 2002 Oct;13(10):2547-2553.

15.   Coe F.L., Evan A. and Worcester E. Kidney stone disease. J Clin Invest. 2005 Oct;115(10):2598-608

16.   Nord Edward, MD. Nephrolithiasis.http://www.uhmc.sunysb.edu/internalmed/nephro/webpages/Part_I.htm

17.   Menon M and Resnick MI. Urinary lithiasis: Etiology, diagnosis, and medical management. In: Campbell’s Urology (Eighth ediotion).

18.   Shekhar Biyani, Jon Cartledge: Cystinuria. www.emedicine.com last updated 13-01-2006